İskenderiye’de doğdu. Aslen Yunan olan Kleopatra, babası XI. Ptolemaios’un vasiyeti üzerine kardeşi ile evlendi. O zamanlar Mısır’da egemen olan Yunanlılar Mısır toplumuna karışmamak için kendi soylarından olan kişilerle evleniyorlardı, bu da akraba evlilikleri özürlü insanların doğumuna yol açıyordu. Babası öldüğünde 18 yaşında olan Kleopatra tahta çıktı. Halkın içine girebilmek ve halkın kendisini benimsemesi için kendini Mısır dinine verdi. Kardeşi tarafından iktidardan uzaklaştırılıp sürgüne yollandı.
Kleopatra iktidara yanında büyük Roma diktatörü Sezar ile geri döndü. Kleopatra’nın bir halı içinde Sezar’ın sarayına girdiği ve bu büyük kralı kendine aşık ettiği rivayet edilir. Bu olaydan sonra kardeşi, kimsenin bilmediği bir sebeple Nil sularında boğuldu. Kardeşinin aradan çekilmesi ile Kleopatra tek başına iktidar koltuğuna oturdu. O sırada Sezar’dan bir çocuğu oldu ve minik Sezarion’u alıp Roma’ya gitti. En büyük kurgusal, iki imparatorluğu birleştirip Büyük İskender’in de kurgusal olarak bilinen tüm dünyaya sahip olmaktı. MÖ 44’te Sezar ölünce bu hayallerini ertelemek zorunda kaldı.
Sezar ölünce Roma İmparatorluğu, tahta çıkan Octavian (Sezar’ın yeğeni ve resmi evlatlığı) ve Marcus Antonius arasında ikiye ayrıldı. Doğu artık Marcus tarafından yönetilmekteydi ve ilk işi de Mısır’ı ziyaret oldu.
Antonius Kleopatra’ya delice aşık oldu. Kleopatra’nin Antonius’dan da iki kiz çocuğu oldu. Bir süre Tarsus’da yaşadılar ve bu yıllarda Octavius’a savaş açtılar. Aktium’da yapılan savaşta Kleopatra ve Marcus kaçmak zorunda kaldı. İskenderiye’deki sarayına dönen Kleopatra’nın kendisini bir kobraya sokturarak intihar ettiği rivayet edilir. Ama son zamanlarda zehir içerek öldüğü anlaşılmıştır. Kolay yapılan bu zehir, acı çektirmeden birkaç saat içinde öldürüyordu. Öldüğünde 39 yaşındaydı.